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双心室再同步化治疗心力衰竭
慢性心力衰竭是心脏病学尚未解决的两个难题之一。上个世纪血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂的临床应用成为慢性心力衰竭药物治疗的里程碑,大大改善了慢性心力衰竭的预后。然而,心力衰竭的状况仍不容乐观,患病率及死亡率逐年升高,全世界每年新发生慢性心力衰竭的患者约200万,总患者达2 240万人。即使接受最积极的药物治疗,慢性心力衰竭的死亡率仍然很高,稳定的慢性心力衰竭患者年死亡率为10%,5年死亡率高达50%~70%,五年存活率与恶性肿瘤相仿[1],全世界每年死于心力衰竭的患者有30万人。近十年来心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)即双心室起搏治疗已被证实不仅能改善心衰患者运动耐量及生活质量而且能降低死亡率,逆转心肌重塑,欧洲心脏病协会(European Society of Cardiology,ESC)和美国心脏病学会、美国心脏协会、美国心律协会的心衰和起搏器指南中,已把合并心脏运动不同步的慢性心力衰竭患者列为CRT的I类适应征。目前已有多项CRT的随机对照研究评估了超过4 000例患者,充分的循证医学证据确立了CRT的一线治疗地位。
1  CRT研究及适应证演变
1927年Wiggers即阐述了协调的左心室收缩依赖于正常的心室激动。近期研究证实了心电-机械失同步化在慢性心力衰竭中扮演着重要的角色,也是CRT治疗慢性心力衰竭的主要机制。慢性心力衰竭患者可以表现出各种传导阻滞,包括心房内(间)、心室内(间)或房室传导阻滞,造成心脏的正常泵功能不能协调工作,导致心功能下降、二尖瓣返流、心室充盈受损等一系列病理生理改变,甚至影响预后。Gottipaty等在VEST 研究中发现QRS宽度 > 200 ms者死亡相对危险系数是窄QRS的五倍。1990年Hochleitner首次提出使用双心室起搏及短AV间期可改善心功能,标志着心脏起搏治疗心衰时代的开始。
上世纪末随着心外膜和经冠状窦左心室起搏技术出现,双心室起搏即心脏再同步化起搏开始应用于临床,并进行了一系列研究评估了CRT对运动能力、心功能、生活质量影响的研究。这包括经心外膜左心室起搏的起搏治疗心力衰竭研究(pacing therapy for congestive heart failure,PATH-CHF)、法国双心室起搏(french pilot study in biventriculer pacing, French-Pilot)研究,第一个经静脉CRT系统的InSync研究,第一个受控的心肌病多部位起搏治疗试验 (Multisite Stimulation in Cardiomyopathy,MUSTIC)窦性心律(sinus rhythm,SR)研究,第一个随机、对照、双盲的前瞻性研究多中心InSync随机临床评估试验(multicenter in sync randomized clinical evaluation,MIRACLE[2]。这些研究证实了CRT对于有心室内传导阻滞的严重充血性心衰患者的有益作用,双心室起搏可以使心功能分级平均改善1~1.7级,射血分数平均提高5%~7%,6分钟步行距离增加20%~40%,生活质量评分改善20%~50%,并在因心衰住院等方面有显著的改善。随后的CONTAK CD、植入Insync 心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)、MIRACLE ICD等研究证实了带有除颤功能的CRT-D的安全性和有效性,并再次证实了双心室起搏对改善心功能的重要作用。除了对血液动力学的急性改善作用外,研究还表明再同步化治疗还有对心脏的慢性改善和逆转心室重塑作用,体现在提高射血分数、dP/dt及减少舒张末左室容积等方面。而且CRT在改善心功能同时并不以增加氧耗量为代价,对心衰神经内分泌的调节也有作用。随着循证医学证据的积累,2002年美国美国心脏病学会、美国心脏协会、北美起搏和电生理学会共同制定的起搏器指南中,把双心室起搏治疗慢性心衰列入Ⅱa类适应证:心功能Ⅲ~Ⅳ级,伴有心室内传导阻滞,QRS宽度 ≥ 130 毫秒,左心室舒张末内径 ≥ 55 mm,射血分数 ≤ 35%。      
第三阶段关于CRT的试验重点研究了对死亡率的影响。2003年《JAMA》发表了关于CRT的荟萃分析[3],总结了已发表的11篇文献中来源于CONTAK CD、Insync ICD、MIRACLE和MUSTIC 4项临床研究的结果,从而开始了CRT对死亡率影响的研究。虽然单个试验均未能发现CRT降低死亡率的作用,但对1 634例患者荟萃分析结果发现CRT降低51%的心衰死亡率,有统计学显著性差异,而全因死亡率有下降趋势,未达到显著差异。2000年开始的慢性心衰起搏和除颤器治疗对比研究(comparison of medical therapy, pacing and defibrillation in chronic heart failure,COMPANION)是在美国进行的一项大规模多中心前瞻性随机对照研究[4],共入选1 520个有室内阻滞的中重度心衰患者,按1∶2∶2的比例随机分为最佳药物治疗组(OPT)、OPT + CRT、OPT + CRT-D3组,随访12个月后,CRT使全因死亡和住院联合终点事件降低34%(P < 0.002 ),死亡率下降24%,但后者未达到统计学差异(P = 0.059),CRT-D使死亡率显著下降,并认为其2/3疗效归功于CRT。直到2005年发表的国际多中心随机对照前瞻性研究“心力衰竭的再同步化治疗试验”(CArdic REsnychronisation in Heart Failure,CARE-HF),[5]才最终证实了CRT对于死亡率的影响,除了改善症状、提高心功能等作用,CRT降低全因死亡率达36%(P < 0.002 )。这些针对死亡率这一硬性指标的研究,导致2005年ESC及随后的美国心脏病学会、美国心脏协会制定的慢性心力衰竭指南中将CRT升级到I类适应证。
2 CRT对伴有心房颤动的慢性心力衰竭的作用
在慢性心力衰竭患者中,大约20%~30%的患者合并房颤。MUSTIC 房颤研究是第一个单盲随机交叉的比较房颤患者消融房室结后再同步化治疗疗效的研究。在有效双室起搏的患者中,运动耐量、生活质量和心功能均显著提高。2004年美国心脏协会会议发表的房室结消融后评价试验(post AV nodal ablation evaluation,PAVE)中,前瞻性评价慢性房颤患者房室结消融后起搏治疗的长期效果。双心室起搏治疗在运动耐量、心功能等方面优于与右室心尖起搏。2008年一项荟萃分析[6]汇总了4个前瞻性研究和1个随机研究亚组1 164例植入CRT的患者,包括367例房颤患者,其中56%的房颤患者在植入CRT之前行房室结消融。房颤组和窦律组在心功能分级均得到相似改善。在6分钟步行距离、生活质量评分方面窦律组获益更明显。而房颤组在射血分数上的提高则更为显著。美国心脏病学会、美国心脏协会、美国心律协会2008年关于心脏节律异常器械治疗指南中,伴有房颤的符合I类其他指征的慢性心衰,CRT是Ⅱa类适应证。

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